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Sommario

In questo articolo voglio descrivere, ispirato da una discussione sul forum di qualche tempo fa, la conduzione elettrica nervosa.
Affronterò i fenomeni elettrici che regolano la trasmissione dell'impulso nervoso, che parte dal soma neuronale (il corpo della cellula), per arrivare fino alla periferia sinaptica tramite gli assoni, cioè i "collegamenti elettrici" nervosi dei nostri neuroni.
La descrizione di questo fenomeno verrà effettuata con il modello di Hodgkin e Huxley, il modello più completo ad oggi disponibile per la propagazione nervosa.
Questo modello si basa su reti elettriche dinamiche non lineari, che verrà implementato e risolto in Mathematica.
Rivelerò alcune tecniche di base utili per l'implementazione di un modello di un fenomeno fisico.
Questi concetti sono utili per introdurre le reti neurali artificiali, oggetto di un mio prossimo articolo, di cui ne affronterò una breve descrizione introduttiva.

Concludendo farò qualche cenno ad alcuni farmaci che fanno uso di queste conoscenze.
L'obiettivo ambizioso è quello di effettuare un viaggio in una cellula del nostro sistema nervoso, che ha inizio verso gli anni 30 del secolo scorso, partendo dal comune calamaro, il Loligo pealei, noto protagonista di tanti piatti della tradizione gastronomica italiana. Preparate le valige!

Loligo pealei

Uno sguardo al neurone, da lontano

Cominciamo il nostro viaggio descrivendo, seppur superficialmente, i neuroni e il loro ambiente, giusto per conoscere meglio cosa stiamo osservando e capirsi.
Chi conosce già la morfologia neurale e i termini usati in medicina riguardanti le cellule nervose può saltare oltre.
Il neurone ha una conformazione stellata e ramificata, come si può vedere in Fig.1.
Le ramificazioni vicine al soma (citoprossimali, cioè vicine al corpo della cellula) si chiamano dendriti e la loro funzione è quella di formare dei collegamenti con altri dendriti o delle ramificazioni chiamate assoni. Non possono trasmettere il segnale lontano dal soma perchè non hanno delle strutture specifiche per farlo, ma sono adatti al suo trasporto locale.
Gli assoni sono i veri e propri conduttori dell'impulso nervoso da un neurone ad un altro. Sono molto più lunghi rispetto ai dendriti e non sono ramificati (per tutta la loro estensione non hanno ramificazioni, tranne alcune brevi e rare ramificazioni collaterali chiamate ramificazioni collaterali assoniche che talvolta danno origine ad autapsi, ma spesso non sono funzionali, allo stato attuale dell'arte), se non alla loro terminazione (cioè in zona citodistale) dove assumono una conformazione a "chioma d'albero".
Sulle chiome d'albero sono presenti le sinapsi, cioè delle giunzioni il cui compito è quello di trasmettere o inibire l'impulso nervoso. Ci occuperemo solo di sinapsi chimiche eccitatorie o inibitorie, mentre tralasceremo quelle elettriche. Le sinapsi chimiche funzionano mediante il rilascio di neurotrasmettitori, cioè mediatori (elettro)chimici che permettono la comunicazione dell'impulso nervoso da un neurone ad un altro (sinapsi eccitatoria) oppure la inibiscono (sinapsi inibitoria). Parleremo meglio dei tipi di sinapsi e delle loro funzioni più avanti. Gli assoni possono trasmettere l'impulso nervoso anche a grandi distanze dal soma del neurone.
L'impulso nervoso è di tipo elettrico e si chiama potenziale d'azione.
Le sinapsi contengono i bottoni assonali o bottoni sinaptici, per via della loro forma, che rilasciano i neurotrasmettitori.
Ogni neurone ha un solo assone, che può essere anche molto lungo. Per esempio, il nervo sciatico è formato da assoni lunghi anche un metro.
Le sinapsi possono essere asso-assoniche, cioè tra un assone di un neurone e l'assone di un altro neurone; asso-dendritiche, cioè tra un assone di un neurone e un dendrita di un altro neurone; asso-somatiche, cioè tra un assone di un neurone e il soma di un altro neurone, cioè il suo corpo cellulare vero e proprio.
Un caso particolare in cui l'assone di un neurone forma una sinapsi con il dendrite o il soma dello stesso neurone si chiama autapsi ed è importante per creare macchine a stati. Ne parleremo descrivendo le reti neurali artificiali.
Alcuni assoni sono mielinizzati, cioè sono ricoperti da cellule che a loro si arrotolano.
Per fare un analogia possiamo immaginare l'assone come un lungo filo elettrico, al quale, ad intervalli regolari, viene avvolto qualche giro di nastro isolante (ovvero la mielina, un buon isolante proteico prodotto dalle cellule arrotolate attorno all'assone). Vedremo che questo isolante permette un aumento di velocità nella propagazione del potenziale d'azione, che è possibile perché la propagazione non avviene più con continuità, ma a salti tra gli spazi presenti tra una porzione di guaina mielinica e la successiva (tra le due viene lasciato un piccolo spazio conduttore che accoglie il potenziale d'azione nella sua corsa, che si chiama nodo di Ranvier)(Fig.1). La propagazione in un assone mielinizzato si chiama propagazione saltatoria, mentre in un assone amielinico si chiama propagazione puntuale.
Le cellule che realizzano la guaina mielinica sono di due tipi, gli oligodendrociti e le cellule di Schwann, entrambe fanno si che la propagazione diventi da puntuale a saltatoria. Tratterò solo le cellule di Schwann, come esempio di propagazione saltatoria.
I neuroni si diversificano in funzione del loro compito: ci sono neuroni deputati all'acquisizione di informazioni dai sensori esterni, per esempio l'occhio o l'orecchio, chiamati neuroni afferenti, neuroni deputati al movimento, chiamati motoneuroni e gli interneuroni o cogitoneuroni, deputati al ragionamento.
Nell'uomo si stima che i neuroni presenti, funzionanti e interconessi tra loro siano tra i 20 e i 40 miliardi, che formano almeno un milione di miliardi di sinapsi tra loro (questo perchè un solo assone termina ramificandosi e, quindi, il solo assone possibile per ogni neurone può formare più sinapsi, inoltre ci sono i dendriti). Se potessimo stendere tutti i neuroni uno dietro l'altro potremmo coprire quasi la distanza presente tra la terra e la luna.
L'intelligenza individuale di ciascuno di noi è data dal numero di neuroni presenti e dalla loro capacità di essere interconnessi tra loro.
Difficile a dirsi, vedendo come si comportano, talvolta, taluni...

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Il neurone, come ogni altra cellula del nostro corpo, contiene un liquido, il citoplasma (formato dall'unione del citosol, un gel contenente i nutrienti, e dagli organelli citoplasmatici). Il citosol è presente anche dentro l'assone (che è un "tubicino" cavo, ovviamente chiuso alla sua estremità citodistale, cioè dalla parte lontana dalla cellula, lontana dal soma ).
Il liquido dentro l'assone, sebbene sia citosol, ha un gradiente di concentrazione di sodio e potassio diverso da quello presente nel soma, pertanto spesso viene denominato assoplasma. La membrana cellulare, cioè la parete che separa l'interno del neurone dall'esterno, è formata da un doppio strato di fosfolipidi.
Si tratta di molecole a catena lunga che hanno una testa polare, cioè affine all'acqua (idrofilica), e una coda apolare (idrofobica).
Essendo la cellula posta in un ambiente acquoso, dato che le teste polari attraggono la molecola di acqua e le code apolari la respingono, si ha una probabilità altissima di formazione un doppio strato chiuso, tridimensionale e sovrapposto di queste molecole, la micella:

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La micella che forma la membrana cellulare è pseudosferica, a doppio strato di fosfolipidi, e ha uno spessore compreso tra 7 e 8 nm.

Meccanismi di scambio extracellulare

La cellula non è un'isola: comunica tra l'ambiente interno e l'ambiente esterno attraverso molteplici meccanismi (diffusione semplice, diffusione facilitata, osmosi, trasporto attivo o pompaggio, esocitosi, endocitosi, pinocitosi e molti altri termini 'osi' che sfidano i miei lontani ricordi di greco alle superiori...).
Ne descriverò solo alcuni.

Diffusione semplice

E' il meccanismo passivo più ovvio tramite il quale alcune sostanze possono entrare o uscire dalla membrana citoplasmatica. Alcune molecole sono o molto piccole con carica molto debole oppure idrofobiche e riescono quindi ad attraversare il doppio strato di fosfolipidi con una certa facilità.
Il doppio strato di fosfolipidi è un "mosaico fluido", cioè i fosfolipidi stessi e le proteine di membrana non sono immobili e si spostano sulla superficie della micella, che permette l'attraversamento di sostanze piccole e poco cariche.
Se la quantità di sostanza presente tra interno ed esterno della cellula è diversa, si ha un gradiente di concentrazione che induce un flusso della sostanza stessa, che continua fino alla concentrazione di equilibrio. Avevo spiegato questo meccanismo in questo post, sul forum.
Alcune sostanze che entrano o escono dalle cellule per diffusione semplice sono: acqua, alcol etilico, alcol metilico, alcol propilico, benzene...
Esempi di sostanze che non possono entrare o uscire dalle cellule per diffusione semplice: ioni, quali il sodio, il potassio, il calcio o gli zuccheri, quali per esempio il glucosio (sono apolari ma sono molecole troppo grandi)...

Osmosi

Se la membrana cellulare è trasparente all'acqua, ma non ai sali o agli zuccheri, può esserci osmosi, cioè quel fenomeno passivo secondo il quale, quando il gradiente di concentrazione di una qualche sostanza è diverso tra interno ed esterno della cellula, si ha uno spontaneo spostamento di acqua dalla zona a concentrazione più bassa verso la zona a concentrazione più alta.
Se la concentrazione, per esempio di sali, all'esterno della cellula è più alta di quella presente al suo interno (si dice che la cellula è a bagno in una soluzione ipertonica) si avrà uno spontaneo movimento di acqua dall'interno della cellula al suo esterno (guardando la cellula al microscopio la si vedrà tutta raggrinzita). Questo è il motivo per cui ci si disidrata, per esempio, bevendo acqua di mare.
Se invertiamo la concentrazione, cioè poniamo la cellula in una soluzione ipotonica, cioè meno concentrata all'esterno, la cellula assorbirà dell'acqua fino a pareggiare la concentrazione (se la soluzione è fortemente ipotonica potrebbe anche esplodere).
Se la concentrazione tra interno ed esterno è la stessa la soluzione si chiama isotonica. Per esempio, all'ospedale, quando i medici vogliono reidratare rapidamente un paziente, fanno una flebo di soluzione fisiologica, che altro non è che una soluzione di acqua e sale da cucina in concentrazione isotonica (o quasi).

Diffusione facilitata

E' anch'esso un trasporto passivo, simile alla diffusione semplice, ma permette l'ingresso o l'uscita di alcune sostanze, dalla cellula, che non possono attraversare spontaneamente la membrana cellulare. In questo articolo saremo interessati in modo particolare al movimento degli ioni sodio e potassio.
Sulla membrana cellulare sono presenti delle proteine, dette proteine transmembrana, che formano dei pori tra l'interno della cellula e il suo esterno.
In questo modo, attraverso queste aperture, determinati ioni possono entrare e uscire per diffusione.
La caratteristica peculiare di queste proteine atte a formare dei pori è che sono ionoselettive (ci sono quelle permeabili solo al potassio e altre solo al sodio) e sono voltaggio-dipendenti (sic, mi adeguo alla terminologia medica), cioè che la loro permeabilità dipende dalla tensione presente a cavallo della membrana cellulare. Essendo un meccanismo passivo, il trasporto può avvenire unicamente nella direzione del gradiente di concentrazione. Anche questo fenomeno è descritto dalle leggi della diffusione, con qualche variante data dal comportamento proteico del poro di diffusione.

Fig.3-Alcune proteine di membrana: in rosso una proteina che forma un poro di diffusione facilitata.

Trasporto attivo o pompaggio

E' l'unico trasporto attivo di cui parleremo qui. Serve per poter trasportare alcune sostanze (anche in questo caso siamo interessati al sodio e al potassio) all'interno o all'esterno della cellula contro gradiente di concentrazione. Deve avvenire, per forza di cose, compiendo lavoro. La cellula utilizza, quale fonte energetica di queste pompe, il trifosfato di Adenosina, sempre abbreviato con l'acronimo inglese ATP.
Per ricavare energia la cellula demolisce ATP, sostituendo alla sua testa fosforica un atomo di idrogeno (preso dall'acqua circostante).
L'ATP diventa quindi ADP (difosfato di Adenosina) con un ΔG approssimativo di −58.6 kJ/mol (−14 kcal/mol).

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Più avanti parleremo meglio della pompa sodio potassio, la Na+/K+ATPasi. Nonostante il nome non è cattiva e si comporta come un generatore di tensione, perchè compie lavoro sulle cariche.

John Zachary Young e 'o calamaro

All'inizio degli anni trenta del secolo scorso la neurofisiologia aveva fatto qualche timido passo oltre l'elettricità animale di Galvani. Colui che aveva contribuito di più a portare avanti l'argomento era Charles Scott Sherrington, con scoperte davvero notevoli per l'epoca, che posero le basi per la moderna neurofisiologia: osservò le sinapsi e i motoneuroni e dimostrò l'esistenza dei nervi sensoriali nei muscoli. Tuttavia, i meccanismi della trasmissione nervosa erano ancora gelosamente custoditi dalla natura e non si disponeva di una spiegazione convincente che potesse giustificare pienamente l'origine elettrica dell'impulso nervoso.
Una prima conquista era però stata raggiunta: si erano differenziati diversi tipi di neuroni e si sapeva che erano connessi tra loro tramite le sinapsi, anche se non si aveva ancora la minima idea di come tutto questo funzionasse.

Sherrington riceverà il premio Nobel per la medicina e la fisiologia nel 1932, per i suoi lavori degli anni 20.
Ma c'era una cosa che Sherrington non sapeva.
Una cosa che avrebbe cambiato il mondo per sempre, oltre alle sue scoperte.
Sherrington non sapeva di essere un vero e proprio mito per un giovane studente inglese di biologia, amante dei viaggi e dallo spirito fantasioso: John Zachary Young, che diventerà uno dei biologi più citati del XX secolo.
Young legge tutti i lavori di Sherrington e ne resta profondamente colpito, così decide di dedicarsi allo studio del sistema nervoso negli animali (è specializzato in zoologia).
Il giovane Young è uno spirito libero, a cui piace studiare almeno quanto piace viaggiare. A Young piace, in particolare, il clima mite e accogliente dell'Italia del sud: sceglie Napoli e se ne innamora.
Come dargli torto, si sa, a Napoli ci sta 'o sole e ci sta 'o mare... quello che non si sa è che a Napoli, oltre a starci 'o sole e starci 'o mare, è che ci sta pure 'o calamaro!
Durante la sua vacanza, visti i suoi studi, visita la stazione zoologica e rimane colpito dalla grande varietà di animali che ospita il suo acquario. Ne nascerà una collaborazione che durerà negli anni e che lo vedrà tornare ogni estate a Napoli. Young inizia a studiare un animaletto molto presente nell'acquario: il calamaro.

Young, nel suo libro, ricordando quegli anni, scriverà: "Napoli mi ha rubato non solo il cuore, ma anche la mente, gli occhi e le papille gustative: il suo clima bellissimo, il sole, il caldo, le spiagge, le ragazze, il mare e il suo profumo, nonchè il grande piacere di studiare in quell'acquario meraviglioso quello che mi piace e quel ristorante dove mi chiamavano 'o professore' e si mangiava come non ho mai mangiato altrove..."

Direi che, per il suo spirito giovanile, Young sia stato un nome azzeccato per lui, anche se io l'avrei certamente chiamato John Z. Yeah...

Tornando a noi, durante i suoi studi, fa una scoperta fondamentale per la neurofisiologia del XX secolo: scopre che il calamaro dispone di una stella di diramazione nervosa dalla quale partono diversi assoni. La particolarità di questi è di essere giganti: sono grandi quasi un millimetro (è tantissimo!)
Anche altri, prima di lui, ad inizio secolo, li avevano visti, ma li avevano classificati come vasi sanguigni, e non come assoni, motivo per il quale la scoperta viene classificata e pressochè dimenticata.
Inizialmente anche lui crede a questa teoria, poi, però, la sua curiosità lo spinge ad analizzarli attentamente e a scoprire che al loro interno non si ha sangue, non si ha trasporto di nutrienti, ma un liquido che appare essere simile a soluzione isotonica.
Fa quindi l'ipotesi, venendo parecchio sbeffeggiato per questo, che non si tratti di vasi sanguigni ma di assoni, come aveva appreso pochi anni prima dai lavori di Sherrington.
Stimola quindi elettricamente, per provare la propria teoria, la zona stellata del calamaro in diverse condizioni fisiologiche, mettendo un elettrodo a bagno nel contenitore e toccando con l'altro la zona stellata. Ottiene una contrazione del mantello, ma gli viene contestato il fatto che, dando corrente al vaso sanguigno, quest'ultima può stimolare indirettamente il muscolo, richiudendosi attraverso un percorso secondario. Portando avanti i proprio lavoro scopre che, quando si stimola il muscolo, in realtà, non è il muscolo stesso ad essere stimolato, ma il suo assone afferente, che successivamente stimola il muscolo.
Per provarlo stimola un singolo assone della zona stellata (sono grandi a sufficienza da permetterlo) con due elettrodi, in modo molto selettivo, in modo tale per cui la corrente non possa richiudersi altrove. La contrazione muscolare che ottiene è la conferma definitiva della sua ipotesi: si tratta di assoni, e porterà tutto il mondo a parlare di lui, appena quattro anni dopo dal Nobel a Sherrington.

Fig.4-Particolare del mantello di un calamaro che evidenzia la struttura stellata formata dagli assoni

Questo video illustra l'esperimento di stimolazione sull'assone gigante del calamaro, in particolare si vede l'elettrodo utilizzato per effettuare la stimolazione locale:

Il modello di Hodgkin e Huxley: g_Na e g_K

Gli inizi

Passano tre anni e i calamari continuano a piacere, in particolare a due amici di vecchia data, a Alan Lloyd Hodgkin e a Andrew Huxley, che restano molto colpiti dalla scoperta dell'assone gigante fatta da Young.
Decidono di abbandonare il nervo sciatico della rana (troppo piccolo) per concentrarsi sui calamari e riescono, con metodi rudimentali, a fare qualche misura. Pubblicano anche un primo interessante articolo su Nature: Action Potentials Recorded from Inside a Nerve Fibre.
Siamo, però, nel 1939 e la piccola storia di questi ancora anonimi ricercatori deve fare i conti con la grande storia: inizia la seconda guerra mondiale e queste ricerche subiscono un brusco arresto, che potrà riprendere soltanto dopo la sua conclusione.
Non tutto il male viene per nuocere, però, perchè Young non aveva potuto effettuare delle misure sull'assone del calamaro perchè la strumentazione dell'epoca non era per nulla adeguata.
Al tempo di Young l'oscilloscopio non esisteva ancora e al suo posto c'era l'oscillografo, cioè un galvanometro a cui era collegato un pennino alla lancetta, il quale scriveva su un rotolo di carta in movimento grazie ad un tamburo.
Per le misure ad "alta velocità" si era pensato di montare un piccolo specchietto sull'asta del galvanometro e impressionare una lastra fotografica o filmarla.
Purtroppo gli impulsi nervosi del calamaro viaggiano a 20 m/s circa!
Finita la seconda guerra mondiale, invece, grazie alle ricerche sul radar, si disponeva di CRT decisamente adatti per tentare un'impresa titanica: costruire un oscilloscopio dotato di trigger, per visualizzare direttamente le forme d'onda su un CRT.

Howard Vollum e Jack Murdock, nel 1946, ci riescono e fondano una ditta che secondo tutti non avrà futuro: la Tektronix.

Il primo modello di oscilloscopio costruito è il Tektronix Model 511.

Per l'epoca non è solo bello, è fantascientifico.

Può visualizzare segnali fino a 10MHz,
la sensibilità massima è di 270mV/cm, (si usavano i cm, non le divisioni!!)
costa poco, solo 795$ dell'epoca (circa 10k$ di oggi, secondo dollartimes),
l'impedenza di ingresso, diretta, è di 1MΩ,
è portatile, pesa solo 30kg (si vede che gli ingegneri dell'epoca erano molto più robusti di quelli di oggi).

Fig.5-Tektronix Model 511

Fig.6-Volantino Tektronix Model 511

Le immagini sono tratte dal sito: http://www.tekscope-museum.de

Dicevo, la guerra è finita, ma l'amicizia tra Hodgkin e Huxley continua, con un sogno in comune e la determinazione per realizzarlo: poter capire e visualizzare, per la prima volta nella storia, il potenziale di azione, adesso che gli strumenti ci sono. Si mettono subito al lavoro per trovare il modo di registrarlo, rendendosi conto che il fenomeno è troppo complicato per essere affrontato direttamente: hanno bisogno di un modello.
Devono quindi costruirsi tutti i mattoni fondamentali del fenomeno, per descriverlo.
Partono rileggendo attentamente i lavori che hanno portato Young a pensare che la struttura stellata del calamaro non fosse formata da vasi sanguigni ma da assoni, perchè la soluzione interna all'assone era fondamentalmente formata da citosol.
Compiono una serie lunghissima di esperimenti volti a prelevare l'assoplasma e analizzarlo, confrontandolo con il liquido extracellulare (in questo caso l'acqua di mare).
Scoprono che le differenze più importanti sono due: la concentrazione di ioni sodio è molto più marcata all'esterno e la concentrazione di ioni potassio è molto più marcata all'interno.
Provano quindi a svuotare l'assone del suo liquido e a riempirlo con acqua di mare (isotonica per il calamaro) e si accorgono che, nel tempo, esternamente all'assone, la concentrazione di sodio aumenta e quella di potassio diminuisce, mentre succede l'effetto opposto alla concentrazione interna.
E' certamente presente un qualche meccanismo attivo che "pompa fuori" ioni sodio e "pompa dentro" ioni potassio. Per effetto di questo pompaggio si stabilisce una differenza di potenziale tra l'interno dell'assone e l'esterno, di circa -60mV . Il segno meno è dovuto alla scelta del potenziale di riferimento: è immediato collegare "a massa" (o più correttamente a potenziale di riferimento) il bagno isotonico in acqua di mare che l'interno dell'assone, però il punto a potenziale più alto è l'esterno, non l'interno. Ancora oggi si utilizza quella convenzione.
Una osservazione importante che viene fatta è che la concentrazione interna di ioni sodio, all'equilibrio, non è nulla o minima, il che significa che esiste anche un meccanismo (che, in questo caso, è passivo) che riporta gli ioni sodio dall'esterno dell'assone al suo interno.
Dal punto di vista "elettrotecnico" abbiamo un generatore di tensione (attivo) che mantiene la concentrazione di ioni sodio e potassio contro gradiente e una conduttanza (passiva) che crea una "perdita" di ioni sodio e potassio e tende a spostarli pro gradiente.
Inoltre la membrana cellulare è un buon isolante, costituisce quindi una capacità.
Il primo modello a cui si pensa è quindi questo:

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Volendo fare un modello utilizzabile è necessario misurare il valore dei componenti del circuito.
Misurando le concentrazioni di sodio e di potassio a cavallo della membrana di cui è composto l'assone è possibile calcolare i potenziali di Nernst per la tensione del generatore del sodio e del generatore del potassio, quindi questo punto è facilmente risolubile. Le conduttanze sono invece un problema.
Una prima rudimentale prova che viene effettuata è quella di misurare la corrente erogata dal generatore di tensione per il solo ione sodio (la misteriosa macchina che sposta gli ioni sodio all'esterno allora ignota) su un circuito esterno. Per evitare di misurare anche la corrente erogata dal generatore di tensione relativa al potassio viene inserita nell'assone una soluzione contenente unicamente sodio, così come per la soluzione esterna.

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Facendo così, però, si scopre che senza potassio (o senza sodio, facendo l'esperimento opposto) non si crea alcun gradiente di concentrazione, dal quale sarebbe stato possibile risalire alla conduttanza del solo sodio.
In pratica non è possibile spegnere il generatore del sodio senza spegnere anche quello del potassio, e viceversa.
Quando ho letto di questo problema la prima volta, mi sono fermato un attimo a pensare...
La soluzione di Hodgkin e Huxley è spettacolare: ispirandosi ai lavori di Cole e Marmont, compiuti negli anni 40, per mettere a punto una tecnica per bloccare il potenziale delle cellule (fatto però per altre ragioni e non per la propagazione nervosa) Hodgkin e Huxley ripetono l'esperimento fornendo una concentrazione nota di sodio tra interno ed esterno (e quindi, a questo punto, mancando il potassio, si hanno entrambi i generatori spenti) e fissano (tramite un circuito esterno in retroazione) il potenziale di membrana ad un valore noto. Si ha, quindi, una conduttanza ai cui capi viene fissata una tensione. Misurando la corrente fornita dal circuito esterno il suo valore diventa quindi determinabile.
Il grande problema che viene notato è che questa conduttanza dipende dalla tensione applicata: è quindi una conduttanza non lineare, fortemente non lineare...
Voi però direte: "un momento, lineare o no, facendo così si misura la conduttanza equivalente, cioè la somma della conduttanza del sodio e del potassio, essendo le due in parallelo!"
Certo, meglio di niente, pensano Hodgkin e Huxley, che, per conferma, ripetono l'esperimento con il solo potassio, alla stessa tensione impostata per il sodio e... trovano un altro valore di conduttanza equivalente, diverso da quello del sodio!
Come mai?
L'ipotesi avanzata da Hodgkin e Huxley è che i canali passivi che permettono l'ingresso o la fuoriuscita di sodio e potassio, cioè i pori per la diffusione facilitata, siano selettivi. Lo ione sodio può attraversare la membrana cellulare solo attraverso un canale per il sodio, idem per il potassio.
Se il potassio non c'è, la corrente originata dal movimento dello ione sodio sarà unicamente quella che passa per la conduttanza del sodio, che sarà in parallelo ad una conduttanza nulla, in quanto non è possibile alcuno spostamento di ioni sodio attraverso il canale del potassio. Verrà misurata, quindi, la sola conduttanza del sodio.
Idem ripetendo l'esperimento con il solo potassio: verrà misurata la sola conduttanza del potassio.
Essendo entrambe non lineari ovviamente le misure vanno fatte tutte alla stessa tensione, per poter confrontare i dati.
Per provare la loro intuizione fanno tre esperimenti:

misurano la conduttanza equivalente del circuito, senza ione potassio nella soluzione, ad una tensione assegnata, sommando la tensione del sodio;
misurano la conduttanza equivalente del circuito, senza ione sodio nella soluzione, alla stessa tensione assegnata, sottraendo la tensione del potassio;
misurano la corrente che scorre nel circuito, in presenza di ione sodio e di ione potassio nella soluzione, alla stessa tensione assegnata.

Avendo misurato le conduttanze equivalenti del circuito, alla stessa tensione fissata, e facendo l'ipotesi che la prima sia la conduttanza del solo sodio e la seconda sia la conduttanza del solo potassio e avendo le tensioni $V N a$ e $V K$ si può risolvere la rete e calcolare la corrente che si dovrà ottenere nel terzo esperimento.
Ripetendo molte volte l'esperimento per tante tensioni diverse i due arrivarono a concludere che l'ipotesi da loro avanzata fosse corretta.
Era nata quella che oggi si conosce come tecnica del Voltage Clamping.
Forse qualche schema elettrico potrà essere utile per visualizzare meglio l'esperimento.

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Bellissimo, il problema di non poter spegnere singolarmente il generatore del sodio e del potassio è stato sfruttato come un vantaggio. Hodgkin-Huxley 1, Calamaro 0.
Poichè nel citosol non ci sono unicamente ioni sodio e potassio, così come nell'acqua di mare sono presenti anche molti altri ioni oltre al sodio e al potassio (in primis il cloro), è possibile raffinare il modello studiandone il comportamento. Fortunatamente le conduttanze di altri ioni sono lineari (la dimensione dei pori di diffusione facilitata non dipende dalla tensione applicata) ed essendoci un gradiente di concentrazione (e quindi un altro generatore di tensione, fortunatamente non imposto da pompe sull'assone) è possibile calcolarne un equivalente Thevenin e relegarli al ruolo di tensioni e conduttanze di "leaking", misurandole una volta per tutte usando soluzione isotonica senza sodio e potassio.

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Il voltage clamping

Ecco il setup sperimentale per effettuare il voltage clamping su un assone di calamaro:

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Il disegno che ho riportato qui è semplificato. Per non mettere in comunicazione l'assoplasma con la soluzione isotonica esterna, i microfili che venivano inseriti nell'assone erano inseriti a loro volta in una micropipetta che veniva inserita nel lume assonale e poi legata dall'esterno con una cordicella.
Anche l'elettronica che ho riportato costituisce uno schema di principio, infatti il circuito realmente utilizzato era questo:

Fig.12-Voltage clamping amplifier, dall'articolo originale del 1952 di Hodgkin e Huxley.

Questo è invece il circuito equivalente, visto dalla rete non lineare che modella la membrana assonale:

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In questo filmato viene illustrata l'operazione di inserimento della micropipetta nell'assone gigante del calamaro e dei relativi elettrodi per effettuare voltage clamping (all'inizio ripete l'esperimento di Young).
Chissà perchè, vedere questi esperimenti ha un fascino particolare, almeno per me.

Na+/K+ATPasi

Come avevo già accennato questa è la proteina di membrana che si occupa di trasportare attivamente lo ione sodio e lo ione potassio fuori e dentro la cellula, rispettivamente.
Vediamo meglio come funziona.
Questa proteina ha tre siti attivi, ai quali si possono legare selettivamente solo lo ione sodio, solo lo ione potassio e solo l'ATP.
Il suo compito è quello di spostare tre ioni sodio fuori dalla cellula e di spostarne due di potassio dentro la cellula, contro gradiente di concentrazione in entrambi i casi, poichè l'assoplasma ha una concentrazione di sodio interna inferiore rispetto a quella esterna e una concentrazione di potassio interna superiore rispetto a quella esterna.
La carica netta è quindi pari ad una carica positiva spostata all'esterno della cellula (3 cariche positive di sodio spostate fuori e due positive di potassio spostate dentro). Il potenziale interno alla cellula, in condizioni di riposo, grazie a questo meccanismo, è quindi negativo.
Vediamo quindi le cinque fasi di questo trasporto attivo:
1. La proteina è in conformazione base ed è sensibile al sodio:

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2. La presenza dei tre ioni sodio ha reso attivo il sito ATP specifico della proteina. L'ATP ci si lega e si trasforma il ADP rilasciando energia. Il gruppo fosfato resta legato al sito ATP specifico:

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3. La proteina "commuta" di stato ed espone il sodio verso l'esterno. Il cambio di conformazione rende meno saldo il legame sodio/sito di legame. Lo ione è libero di lasciare la proteina e diluirsi nella soluzione isotonica esterna.

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4. L'assenza degli ioni sodio attiva i siti specifici degli ioni potassio che, una volta legati, provocheranno un nuovo cambiamento della struttura proteica che provocherà il distacco della testa fosforica dell'ATP, facendo nuovamente ricommutare la proteina:

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5. La proteina è tornata nella conformazione originale e la affinità per lo ione potassio diminuisce, che è quindi libero di diffondere nell'assoplasma. La mancanza dello ione potassio attiva nuovamente i siti specifici per gli ioni sodio e il ciclo ricomincia da capo:

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Questo spiega perchè non è possibile spegnere solo uno dei due generatori: togliendo il sodio o il potassio si impedisce a questa proteina di funzionare!
Ecco la proteina nella sua struttura reale (dal sito della rivista Nature):

Fig.14-Proteina Na+K+ATPase. Si vedono molto bene i β-strand di ancoraggio ai fosfolipidi.

Per vedere un modello tridimensionale della proteina è possibile consultare questa pagina di proteopedia.
Esistono anche dei siti che descrivono nel dettaglio i vari siti attivi della proteina, purtroppo però non sono di pubblico dominio ed è necessario pagare un abbonamento.

Ho scelto un filmato da YouTube che spiega semplicemente il funzionamento della pompa sodio potassio.
Purtroppo ho trovato anche molti altri filmati che riportano dati... un pochino errati, diciamo.
Si intitola "How the Sodium Potassium Pump works" ed è breve ed efficace. Ho seguito anche la grafica che utilizza, sia perchè avevo bisogno di un modello semplice (come vedete dal disegno reale della proteina le cose sono chimicamente più complicate di come le ho presentate qui) ma non volevo rinunciare alla correttezza delle informazioni, sia perchè chi ha letto la mia spiegazione qui sopra troverà la stessa grafica nel filmato.

Per chi volesse approfondire ulteriormente ho riportato un testo di fisiologia, non troppo complesso, in bibliografia.
Adesso che sappiamo come funziona la pompa sodio/potassio facciamoci qualche domanda... per esempio, quanto vale il rendimento di questa macchina, nell'uomo? Proviamo a fare un calcolo, un ripasso di termodinamica fa sempre bene!
Questa nanomacchina compie lavoro per:

vincere il gradiente di concentrazione;
spostare cariche in presenza di un campo elettrico.

Per quanto riguarda il primo punto supponiamo, date le concentrazioni, la completa ionizzazione e utilizziamo il buon vecchio Gibbs:

$\Delta G=RT\ln\left(\frac{\chi_1}{\chi_2} \right)$

Le concentrazioni sono:

$Na^+_{int}=12\ \text{mM}$

$Na^+_{ext}=140\ \text{mM}$

$K^+_{int}=140\ \text{mM}$

$K^+_{ext}=5\ \text{mM}$

Inoltre:

$\ R=8.314 \ \text{J}\ \text{K}^{-1}\ \text{mol}^{-1}$

$T=310\ \text{K} \ (37^\circ \text{C})$

si ha, per il sodio, che:

$\Delta G=8.314\ \text{J}\ \text{K}^{-1}\ \text{mol}^{-1}\cdot310\ \text{K}\cdot \ln \left( \frac{140\ \text{mM}}{12\ \text{mM}}\right)=6332\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

e per il potassio:

$\Delta G=8.314\ \text{J}\ \text{K}^{-1}\ \text{mol}^{-1}\cdot310\ \text{K}\cdot \ln \left( \frac{140\ \text{mM}}{5\ \text{mM}}\right)=8588\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

Ora dobbiamo considerare il campo elettrico:

$\ \Delta G=zFV$

dove:

z è la carica dello ione (1 per entrambi)

F è la costante di Faraday, $F=96.485\ \text{kJ}\ \text{mol}^{-1}\ \text{V}^{-1}$

V è la tensione presente sulla membrana a riposo, V=-60mV (più positivo all'esterno).

Si ottiene, per il sodio che:

$\Delta G= 5794\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

e per il potassio che:

$\Delta G= -5794\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

Dove, attenzione, il segno meno deriva dal fatto che il potassio si sta muovendo in modo concorde al campo.
Il bilancio totale per il sodio è quindi:

$\Delta G_{Na}=6332\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}+5794\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}=12126\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

e per il potassio:

$\Delta G_{K}=8588\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}-5794\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}=2794\ \text{J}\ \text{mol}^{-1}$

Infine sappiamo che in un ciclo una molecola di ATP muove 3 ioni sodio e 2 di potassio, quindi 1 mole di ATP muove 3 moli di sodio e 2 moli di potassio:

$\Delta G_t=3\cdot12126\ \text{J}+2\cdot2794\ \text{J}=41.966\ \text{kJ}$
Demolendo una mole di ATP, ho trovato, si ricavano 14 chilocalorie per mole, quindi 58.6kJ.
Da cui si ha che:

$\eta=\frac{42}{58.6}\simeq 72%$
Si trova un rendimento davvero altissimo.
In realtà l'energia rilasciata dalla demolizione di una mole di ATP dipende da molti fattori, come, per esempio, la presenza di ioni magnesio o calcio o dal pH, inoltre ho supposto la completa ionizzazione, cosa che alle concentrazioni in gioco è una approssimazione appena sufficiente.
Ciò che mi interessava era avere una stima del rendimento.

Una singola Na+/K+ATPase può eseguire da 8 mila a 10 mila cicli in un minuto e tipi diversi di cellule ne possono contenere da un minimo di 80 mila fino a 30 milioni.

La Na+/K+ATPase compie lavoro sulle cariche, pertanto è un vero e proprio generatore di tensione (ricordo che la forza elettromotrice non è per nulla una forza, ma un lavoro sull'unità di carica. Il nome f.e.m. ha un senso unicamente storico.)

Hodgkin e Huxley, nel 1952, non conoscevano l'esistenza di questa proteina, sebbene, abbiamo visto, avessero previsto l'esistenza di un qualche meccanismo attivo che mantenesse il gradiente di concentrazione. Proprio questa loro previsione ispirerà la curiosità di Jens Christian Skou, che, pochi anni dopo (nel 1957), ne dimostrerà l'esistenza e ne descriverà il funzionamento. Per questa scoperta sarà premio Nobel per la chimica.

Un modello non lineare di $g K$

Quando il gioco si fa duro i duri cominciano a giocare.
Dobbiamo descrivere l'andamento della conduttanza del sodio e del potassio in funzione della tensione applicata.
Cominciamo dal potassio, che è più semplice.
Purtroppo i guai non sono finiti con la non linearità, perchè il nostro modello di $g K$ , oltre a dover tenere in conto la dipendenza dalla tensione applicata, dovrà essere un modello dinamico: il poro di diffusione facilitata impiegherà un certo tempo per arrivare all'equilibrio (la non linearità rispetto alla tensione andrà a stabilire un diverso punto di arrivo in funzione della tensione, senza descrivere il tempo impiegato per arrivarci).
Fissiamo il nostro 0V al potenziale di riposo della membrana dell'assone e proviamo a dare un impulso di 25mV per 5ms, per vedere la dipendenza dal tempo.

Ecco cosa si ottiene:

Fig.15-Variazione di conduttanza per il potassio nel tempo in seguito a shock di 25mV su assone posto in acqua di mare colinata.

In questo caso conoscere già un po', in anticipo, ciò che si sta studiando aiuta molto.
Sebbene abbia un sacco di complicazioni aggiunte, Hodgkin e Huxley pensarono che il modello di base fosse comunque quello della diffusione, e, se avete letto il post che avevo citato quando parlavo di diffusione semplice (^) dovrebbe essere chiaro il perchè scelsero la seguente equazione differenziale per il modello:

$\frac{d\ n(V,t)}{dt}=\alpha_n\left[1-n(V,t) \right]-\beta_n\ n(V,t)$

dove:

$\ V$ è la tensione di membrana a cui è stato tolto l'offset del potenziale di riposo (i -60mV);
$\ n(V,t)$ è il numero di ioni potassio, normalizzato rispetto al totale, all'interno della cellula, mentre $\ 1-n(V,t)$ è il numero normalizzato di ioni esterni. Studiando da un punto di vista più avanzato la diffusione, che non posso riportare qui adesso perchè esula dagli scopi dell'articolo, n(V,t) è equivalente ad una probabilità (varia quindi tra 0 e 1, è adimensionale, ma, in questo caso, dipende dal tempo e dalla tensione di membrana);
$\ \alpha_n$ e $\ \beta_n$ sono, rispettivamente, la costante di tempo di movimento ionico dall'esterno all'interno della cellula e la costante di tempo di movimento ionico dall'interno all'esterno della cellula. La loro dimensione è l'inverso di un tempo. Dipendono dalla tensione di membrana, ma non dal tempo. Questo vuol dire che, quando la tensione di membrana cambia, le costanti di tempo si adeguano istantaneamente alla nuova condizione.

In pratica qualla equazione vuol dire: "la variazione di ioni interna alla cellula rispetto al tempo è pari al numero di ioni esterni che sono entrati meno il numero di ioni interni che sono usciti". Ovvio, o almeno lo sembra, perchè in realtà l'intuizione di Hodgkin e Huxley è corretta fino ad un certo punto, nel senso che porta a risultati corretti per lo ione potassio, ma non per lo ione sodio. Per ora supponiamo che tutto funzioni.

L'esperimento effettuato è stato, quindi, questo:

Sorgente FidoCadJ | Ingrandisci | Cos'è Fidocad

Facendo questo esperimento è possibile osservare la sola dipendenza dal tempo, per la conduttanza del potassio, passando da una regione a tensione costante ad un'altra regione a tensione costante.
Bisogna osservare che il modello scelto descrive la diffusione, non la conduttanza $g K$ , la quale è, però, funzione della diffusione.

In pratica $g_K=g_K\left( n(V,t) \right)$

Vediamo... se abbiamo questa equazione differenziale (la riscrivo omettendo le dipendenze di n, inoltre lavoro a tensione costante, quindi V è un parametro fissato):

$\frac{dn}{dt}=\alpha_n\left[1-n \right]-\beta_n\ n$

posso riscriverla come:

$\frac{dn}{dt}=\alpha_n-\left(\alpha_n+\beta_n\right) n$

la cui soluzione chiaramente è:

$n=n_\infty-\left(n_\infty-n_0 \right)\text{e}^{-\frac{t}{\tau_n}}$

dove

$\tau_n=\frac{1}{\alpha_n+\beta_n}$

$n_\infty=\frac{\alpha_n}{\alpha_n+\beta_n}=\alpha_n\ \tau_n$

invece $n 0$ (la proporzione normalizzata di ioni potassio dentro la membrana a t=0, come si vede ponendo t=0 nella equazione differenziale) è stabilita dalla concentrazione a riposo data dalla pompa sodio potassio.
Per definizione delle variabili che abbiamo dato si ha che:

$n_0=\frac{\alpha_{n0}}{\alpha_{n0}+\beta_{n0}}=0.32$

Il valore 0.32 è misurato sperimentalmente dalle analisi chimiche sull'assoplasma.

Se vogliamo definire un modello di $g K$ esponenziale (quando si hanno equazioni differenziali indomite cercare di usare modelli esponenziali è cosa buona e giusta...) abbiamo la necessita di applicare una funzione esclusivamente polinomiale alla diffusione, perchè applicando un altro esponenziale (nel senso più lato del termine, quindi anche logaritmi, seni, coseni, tangenti, loro inverse e loro associate iperboliche) la funzione risultante potrebbe non soddisfare più una equazione del primo ordine.
Dobbiamo anche trovare una unica funzione che vada bene per tutte e tre le regioni, per la zona a conduttanza uno, due e tre.
Non è troppo difficile, se osserviamo bene la funzione della conduttanza:

Fig.17-Cose interessanti da notare per estrarre un modello

La soluzione dell'equazione differenziale del primo ordine che abbiamo impostato per la diffusione, nella zona a conduttanza due è del tipo $\ 1-\text{e}^{-x}$ . Dentro il cerchietto rosso siamo vicini a zero, pertanto posso confondere la funzione con il primo termine del suo sviluppo in serie di McLaurin:

$1-\text{e}^{-x}\approx x$

Se devo applicare una trasformazione polinomiale a x per renderlo come nel grafico sarà sufficiente elevarlo al quadrato, o al cubo, o alla quarta (Dal grafico si vede una funzione che assomiglia ad una parabola, o a una cubica o a una quartica, non ad una retta).
Hodgkin e Huxley scelgono la quarta potenza, dopo aver fatto una analisi dell'errore con i minimi quadrati.
Però il modello deve funzionare anche nella zona a conduttanza tre, e funziona!
Funziona perchè in quella zona l'esponenziale è decrescente, quindi la funzione di diffusione è del tipo $\ \text{e}^{-x}$ , che elevata alla quarta vale $\ \text{e}^{-4x}$ .
Nel grafico si vede, per la conduttanza tre, un puro esponenziale decrescente.

L'ultima osservazione che volevo fare riguarda la curva rossa che ho evidenziato in foto: evidenzia un lieve comportamento del secondo ordine, ma è così piccolo che appare trascurabile. Per fortuna non sarà il caso di considerarlo, ma, se non lo si sa prima, conviene segnarselo da qualche parte, nel caso in cui, in futuro, il modello finito non sia perfetto e vada affinato rivedendo i passi pregressi.

Tutto quello che ho raccontato fino a qui sono trucchi che i modellisti usano molto, molto spesso.
Il nostro lavoro non finisce qui, però, perchè dobbiamo ancora trovare la relazione tra $\ \alpha_n$ , $\ \beta_n$ e la tensione di membrana. Poichè le due costanti di tempo dipendono solo dalla tensione applicata, Hodgkin e Huxley fecero molte misure, con diversi assoni e prendendo parecchi campioni, in modo da trovare delle funzioni (esponenziali!) che interpolassero i dati acquisiti.
Le misure sono state fatte in acqua di mare colinata, cioè in acqua di mare in cui il sodio è stato sostituito con della colina (che provoca un aumento del potenziale di riposo di 4mV, che è stato correttamente considerato come errore sistematico) e correggendo le variazioni di temperatura.
Per avere una idea del lavoro che svolsero riporto qui la figura originale del loro articolo. Ogni punto che vedete nel grafico è una misura della relativa costante di tempo. Non dico altro.

Fig.18-Determinazione sperimentale di αn, βn e controllo tramite la misura di n∞

La dipendenza di $\ \alpha_n$ e $\ \beta_n$ dalla tensione di membrana, interpolando i dati è quindi:

$\alpha_n=f_{\alpha_n}\ \frac{V+V_{\alpha_n}}{\text{e}^\frac{V+V_{\alpha_n}}{V_{\alpha_n}}-1}$

$\ f_{\alpha_n}=0.01\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_n}=10\ \text{mV}$

$\beta_n=f_{\beta_n}\ \text{e}^\frac{V}{V_{\beta_n}}$

$\ f_{\beta_n}=0.125\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_n}=10\ \text{mV}$

Il nostro modello definitivo per la conduttanza del potassio è quindi:

${\displaystyle \begin{cases} {\displaystyle g_{K}=\overline{g_{K}}\ n(V,t)^{4}}\\\\ {\displaystyle \frac{d\ n(V,t)}{dt}=\alpha_{n}\left[1-n(V,t)\right]-\beta_{n}\ n(V,t)}\\\\ {\displaystyle \alpha_{n}=f_{\alpha_{n}}\ \frac{V+V_{\alpha_{n}}}{\text{e}^{\frac{V+V_{\alpha_{n}}}{V_{\alpha_{n}}}}-1}}\\\\ {\displaystyle \beta_{n}=f_{\beta_{n}}\ \text{e}^{\frac{V}{V_{\beta_{n}}}}} \end{cases}}$

con

$\overline{g_K}=24.31 \text{mS}\ \text{cm}^{-2}$

La dimensione delle conduttanze è in siemens al centimetro quadrato perchè ci si normalizza ad una porzione di area dell'assone.

$\ f_{\alpha_n}=0.01\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_n}=10\ \text{mV}$

$\ f_{\beta_n}=0.125\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_n}=10\ \text{mV}$

Carino, no?
E neppure poi così complicato, alla fine.
Ho provato a risolvere il modello e a fare qualche grafico con Mathematica.

Fig.19-Conduttanza del potassio rispetto al tempo e alla tensione.

Fig.20-Conduttanza del potassio in funzione della tensione di shock, sulle ascisse c'è il tempo in ms, sulle ordinate la conduttanza in mS/cm2

Dato che so che mi chiederete il codice, eccolo qui (è scritto per essere semplice, anche se è più lento):

Clear["Global`*"];
ts = 10;(*ms  Stop time*)
(*POTASSIUM CONSTANTS*)
gKup = 24.31;(*mS/cm^2*)
no = 0.316;
(*POTASSIUM*)
an[v_] := 0.01*(v + 10)/(E^((v + 10)/10) - 1);
bn[v_] := 0.125*E^(v/80);
Tn[v_] := 1/(an[v] + bn[v]);
ninf[v_] := an[v]*Tn[v];gKinf[v_] := gKup*ninf[v]^4;
n[t_, v_] := ninf[v] - (ninf[v] - no)*E^(-t/Tn[v]);
gKa[t_, v_] := (gKup^0.25* ninf[v] - (gKup^0.25*ninf[v] - gKup^0.25*no)*E^(-t/Tn[v]))^4;
gKb[t_, v_] := gKa[ts/2, v]*E^(-4*(t - ts/2)/Tn[0]);
gK[t_, v_] := If[t < ts/2, gKa[t, v], gKb[t, v]];

Animate[
 Plot[{gK[t, v]},
  {t, 0, ts},
  PlotRange -> {0, 22},
  ImageSize -> 850,
  AxesLabel -> {"t", "gK"},
  PlotStyle -> Directive[Thick, Opacity[-v/100], Purple],
  Frame -> False,
  AspectRatio -> 1/3,
  GridLines -> Automatic, PlotRange -> {0, 8},
  GridLinesStyle -> Directive[GrayLevel[0.7], Dashed],
  AxesStyle -> {Directive[Blue, 15], Directive[Blue, 15]}],
 {v, 0, -109}]

Un modello non lineare di $g N a$

Nel caso del sodio la situazione è meno semplice rispetto al potassio, perchè misurando l'andamento della conduttanza rispetto al tempo si ha un andamento del secondo ordine.
Il fenomeno è regolato dalla diffusione, come mai si ha una dipendenza del secondo ordine?
Qui si ha un'altra vera e propria genialata di Hodgkin e Huxley.
Abbiamo visto che tra l'andamento della diffusione e quello della conduttanza è applicata una funzione, nel caso del potassio è un elevamento alla quarta potenza.
Abbiamo anche visto che gli ioni non possono attraversare la membrana direttamente, ma devono passare attraverso dei pori, delle proteine di membrana, il cui lume di apertura dipende dalla tensione a cavallo della membrana stessa: questo fa si che la conduttanza del potassio abbia l'andamento che abbiamo già visto.
Cosa determina, dal punto di vista fisico, questa sensibilità alla tensione di membrana?
I tempi erano prematuri per una analisi diretta della proteina, ma Hodgkin e Huxley pensarono che dovesse esserci qualcosa, all'interno della membrana cellulare, che "sentisse" la tensione a cavallo della membrana stessa e provvedesse a far dilatare o restringere il poro. Se fossero dei "siti carichi" liberi di muoversi all'interno della proteina, con una loro mobilità, creerebbero un gradiente all'interno della proteina in funzione del campo elettrico, essendo la proteina piazzata a cavallo della membrana, tra l'interno e l'esterno della cellula.
Il loro gradiente, dal punto di vista macroscopico, sarebbe la causa dalla diffusione del potassio e determinerebbe il comportamento che abbiamo già trovato.
Quattro "siti carichi" che si spostano all'interno della proteina di canale del potassio sarebbero macroscopicamente descritti dalla formula trovata, che determina una cinetica del primo ordine, anzi... quattro.

Sorgente FidoCadJ | Ingrandisci | Cos'è Fidocad

Se per il sodio ci fossero due tipi di siti liberi nella proteina di canale (il poro), entrambi attratti dal campo, si avrebbe un comportamento del secondo ordine, descritto comunque dalla diffusione. Nello specifico, la cinetica del secondo ordine sarebbe la sovrapposizione di due equazioni differenziali del primo ordine, indipendenti, date dalla diffusione.
Hodgkin e Huxley, in seguito ad un numero impressionante di esperimenti, osservando i grafici, supposero che i siti fossero comunque quattro, dentro la proteina, tre "attivanti" e uno "inibente". L'inibente è più lento degli altre tre.
Il meccanismo supposto funziona così:

la tensione di membrana è quella di riposo, il sodio è più concentrato all'esterno, quindi i siti attivanti e inibenti sono attratti verso l'esterno della cellula;
la tensione aumenta, avviene la depolarizzazione, tutti i siti sono attratti verso interno, si spostano i siti attivanti, il poro si apre e la conduttanza del sodio sale, comincia a spostarsi anche quello inibente, ma è lento;
passa il tempo e arriva anche quello inibente, il poro si richiude e la conduttanza diminuisce nuovamente.

Sorgente FidoCadJ | Ingrandisci | Cos'è Fidocad

In seguito, quando la tensione di membrana torna al valore di riposo, tutti i siti si spostano nuovamente nella posizione originale, permettendo al ciclo, in futuro, di riprendere da capo.
L'ipotesi è unicamente supportata dal comportamento macroscopico e dalla consapevolezza che il fenomeno debba seguire le leggi della diffusione.
In futuro si scoprirà che effettivamente le cose stanno così e i "siti" di cui parlavano Hodgkin e Huxley altro non sono che zone attive della proteina che si torcono in funzione della tensione esterna applicata e determinano esattamente il comportamento descritto.

Queste sono le parole che scrivevano nel loro articolo, a tal proposito:

La consapevolezza di avere un modello funzionante.

Insomma... Hodgkin-Huxley 2 Calamaro 0!

La conduttanza del sodio è quindi esprimibile come:

$g_{Na}=\overline{g_{Na}}\ m(V,t)^{3}\ h(V,t)$

dove m descrive una cinetica del primo ordine relativa alla dinamica eccitatoria:

$\frac{d\ m(V,t)}{dt}=\alpha_m\left[1-m(V,t) \right]-\beta_m\ m(V,t)$

e h descrive una cinetica del primo ordine relativa alla dinamica inibitoria:

$\frac{d\ h(V,t)}{dt}=\alpha_h\left[1-h(V,t) \right]-\beta_h\ h(V,t)$

Risolvendo il modello si trova, come nel caso precedente:

$\tau_m=\frac{1}{\alpha_m+\beta_m}$

$m_\infty=\frac{\alpha_m}{\alpha_m+\beta_m}=\alpha_m\ \tau_m$

$\tau_h=\frac{1}{\alpha_h+\beta_h}$

$h_\infty=\frac{\alpha_h}{\alpha_h+\beta_h}=\alpha_h\ \tau_h$

Le condizioni iniziali sono:

$\ m_0=0$

$\ h_0=0.607$

Trovati per analisi chimica sull'assoplasma, come nel caso relativo al potassio.
Il valore iniziale di m è trascurabile e viene assunto pari a zero.

Ripetendo l'infinità di misure effettuate per il potassio anche in questo caso si ottengono le funzioni:

$\alpha_m=f_{\alpha_n}\ \frac{V+V_{\alpha_{m1}}}{\text{e}^\frac{V+V_{\alpha_{m1}}}{V_{\alpha_{m2}}}-1}$

$\ f_{\alpha_m}=0.1\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_{m1}}=25\ \text{mV}$

$\ V_{\alpha_{m2}}=10\ \text{mV}$

$\beta_m=f_{\beta_m}\ \text{e}^\frac{V}{V_{\beta_m}}$

$\ f_{\beta_m}=4\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_m}=18\ \text{mV}$

$\alpha_h=f_{\alpha_h}\ \text{e}^\frac{V}{V_{\alpha_h}}$

$\ f_{\alpha_h}=0.07\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_h}=20\ \text{mV}$

$\beta_h=f_{\beta_h}\ \frac{1}{\text{e}^\frac{V+V_{\beta_{m1}}}{V_{\beta_{m2}}}+1}$

$\ f_{\beta_h}=1\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_{m1}}=30\ \text{mV}$

$\ V_{\beta_{m2}}=10\ \text{mV}$

Inoltre:

$\overline{g_{Na}}=70.7 \text{mS}\ \text{cm}^{-2}$

Il nostro modello definitivo per la conduttanza del sodio è quindi:

${\displaystyle \begin{cases} g_{Na}=\overline{g_{Na}}\ m(v,t)^{3}\ h(v,t)\\ \\ \frac{d\ m(v,t)}{dt}=\alpha_{m}\left[1-m(v,t)\right]-\beta_{m}\ m(v,t)\\ \\ \frac{d\ h(v,t)}{dt}=\alpha_{h}\left[1-h(v,t)\right]-\beta_{h}\ h(v,t)\\ \\ \alpha_{m}=f_{\alpha_{n}}\ \frac{V+V_{\alpha_{m1}}}{\text{e}^{\frac{V+V_{\alpha_{m1}}}{V_{\alpha_{m2}}}}-1}\\ \\ \beta_{m}=f_{\beta_{m}}\ \text{e}^{\frac{V}{V_{\beta_{m}}}}\\ \\ \alpha_{h}=f_{\alpha_{h}}\ \text{e}^{\frac{V}{V_{\alpha_{h}}}}\\ \\ \beta_{h}=f_{\beta_{h}}\ \frac{1}{\text{e}^{\frac{V+V_{\beta_{m1}}}{V_{\beta_{m2}}}}+1} \end{cases}}$

Sì, in effetti questo modello è un po' più complicato, beh..., nemmeno più di tanto, però, a guardarlo bene.

Riporto anche per questa conduttanza, qualche grafico del modello risolto da Mathematica:

Fig.21-Conduttanza del sodio in funzione del tempo e della tensione di membrana

Fig.22-Conduttanza del sodio in funzione della tensione di shock, sulle ascisse c'è il tempo in ms, sulle ordinate la conduttanza in mS/cm2

Ecco il codice Mathematica per il modello del sodio:

Clear["Global`*"];
ts = 8;(*ms Stop time*)
(*CONSTANTS*)
gNaup = 70.7;(*mS/cm^2*)
mo = 0;
ho = 0.607;
(*SODIUM*)
am[v_] := 0.1*(v + 25)/(E^((v + 25)/10) - 1);
bm[v_] := 4*E^(v/18);
ah[v_] := 0.07*E^(v/20);
bh[v_] := 1/(E^((v + 30)/10) + 1);
Tm[v_] := 1/(am[v] + bm[v]);
minf[v_] := am[v]*Tm[v];
m[t_, v_] := minf[v] - (minf[v] - mo)*E^(-t/Tm[v]);
Th[v_] := 1/(ah[v] + bh[v]);
hinf[v_] := ah[v]*Th[v];
h[t_, v_] := hinf[v] - (hinf[v] - ho)*E^(-t/Th[v]);
gNaprime[v_] := gNaup*minf[v]^3*ho;
gNa[t_, v_] := gNaprime[v]*(1 - E^(-t/Tm[v]))^3*E^(-t/Th[v]);
Animate[
 Plot[{gNa[t, v]},
  {t, 0, ts},
  PlotRange -> {0, 30},
  ImageSize -> 550,
  AxesLabel -> {"t", "gNa"},
  PlotStyle -> Directive[Thick, Opacity[-v/100], Orange],
  Frame -> False,
  AspectRatio -> 1/3,
  GridLines -> Automatic, PlotRange -> {0, 8},
  GridLinesStyle -> Directive[GrayLevel[0.7], Dashed],
  AxesStyle -> {Directive[Blue, 15], Directive[Blue, 15]}],
 {v, 0, -109}]

Il modello di Hodgkin e Huxley: La nascita e le varie fasi del potenziale di azione

In fig.23 riporto un grafico che è la sovrapposizione del grafico della conduttanza del sodio e di quella del potassio in funzione del tempo. In verde è riportata la tensione di shock che viene fornita con la tecnica del voltage clamping all'assone del calamaro.

file.php?id=29072&mode=view.gif

Fig.23-Andamento della conduttanza del sodio e del potassio in funzione della tensione imposta dall'esterno. Il tempo è espresso in ms e le conduttanze in mS/cm^2

Fino a 4ms la tensione è imposta dall'esterno tramite voltage clamping, poi il circuito è lasciato libero di evolvere per suo conto.
Si vede che la pseudo-costante di tempo del sodio (pseudo perchè l'equazione differenziale è non lineare) è sempre più piccola di quella del potassio. La conduttanza del potassio è lenta rispetto a quella del sodio.
Si vede inoltre che la conduttanza del sodio torna spontaneamente al valore di riposo, anche se il potenziale fissato dall'esterno non viene rimosso, mentre quella del potassio no.
Questi fenomeni sono fondamentali per spiegare la propagazione del potenziale d'azione lungo l'assone e quindi la trasmissione nervosa.
Se riprendiamo il modello circuitale della membrana assonale, con le conduttanze non lineari, e ci poniamo a riposo (quindi con un potenziale di membrana pari a -60mV circa)

Sorgente FidoCadJ | Ingrandisci | Cos'è Fidocad

Possiamo immaginare di chiudere l'interruttore per qualche millisecondo (in genere 4ms), dopodichè aprirlo, ponendo una tensione V_CLAMP via via sempre più negativa, partendo da V_CLAMP=0, tensione che coincide con quella di riposo (in serie a V_CLAMP c'è V_{m REST} che è uguale alla tensione di riposo della membrana assonale).
Rendendo gradualmente V_CLAMP sempre più negativa vogliamo osservare in che modo la tensione V_m torni al valore di riposo quando rilasciamo il voltage clamping (cioè quando apriamo l'interruttore "release").
Imponendo V_CLAMP negativa, le conduttanze del sodio e del potassio aumentano (Fig.23), ma quella del sodio risponde più rapidamente. In questo modo (osserviamo il circuito in Fig.24) Vm tende ad aumentare (supponiamo, per esempio, che passi da -60mV a -58mV) perchè il ramo che contiene il generatore del sodio (essendo aumentata la conduttanza) diventerà più influente. Questo aumento di tensione farà nuovamente aumentare la conduttanza del sodio, facendo ulteriormente aumentare la tensione Vm. Naturalmente aumenterà anche la conduttanza del potassio, la quale, invece, tenderà a trascinare la tensione Vm nella direzione opposta.
La cosa notevole che succede è che al di sotto di una tensione critica predomina la conduttanza del potassio e, quindi, all'apertura dell'interruttore, tutto torna esponenzialmente alla tensione di riposo.
Al di sopra di questa tensione critica succede che predomina la conduttanza del sodio, per cui si innesca una reazione positiva che porta la membrana assonale alla completa depolarizzazione, cioè ad una tensione positiva (intorno ai +20mV nel calamaro, +40mV nell'uomo) che corrisponde all'esaurimento della mobilità degli ioni sodio, regione nella quale la conduttanza del sodio non può aumentare ulteriormente. La conduttanza del potassio, nel frattempo e più lentamente, aumenta, cercando di ripolarizzare l'assone (cioè di farlo tornare a riposo). Per rendersi conto di come l'aumento della conduttanza del potassio abbia l'effetto di far diventare più negativa Vm (e quindi di "ripolarizzare l'assone", cioè riportarla verso la tensione di riposo di -60mV) è sufficiente (Fig.24) osservare il verso del generatore di tensione del potassio. Per rendersi conto dell'effetto depolarizzante della conduttanza del sodio è sufficiente osservare che il verso del generatore di tensione del sodio è contrario. Con l'andare del tempo la conduttanza del sodio comincia spontaneamente a diminuire (Fig.23), ma la conduttanza del potassio è ancora ad un valore molto alto, per cui il potenziale assonale non solo precipita al potenziale di riposo, ma lo oltrepassa (iperpolarizzazione), per poi tornare definitivamente al potenziale di riposo, talvolta con qualche oscillazione sovrasmorzata.
Si è appena innescato il potenziale d'azione: la trasmissione nervosa ha avuto inizio.
Questa tensione di soglia è pari a circa -55mV.
Ogni volta che respiriamo, che il nostro cuore batte, che muoviamo un muscolo, che guardiamo, che sentiamo, che battiamo ciglio e che pensiamo avviene questo, per tutta la nostra vita.
Per descrivere con precisione il fenomeno è necessario risolvere la rete in Fig.24.

ATTENZIONE: non è possibile applicare Millman o Thevenin o Norton o qualunque altro teorema che abbia tra le ipotesi la linerità della rete. Dovremo accontentarci di Kirchhoff. Scrivendo la relazione tensione/corrente per ognuno dei quattro rami del circuito e applicando la KCL si ottiene:

$C_m\frac{dV}{dt}+(V+V_{Na})g_{Na}(V)+(V-V_{K})g_{K}(V)+(V-V_{L})g_{L}=0$

dove ho chiamato V la tensione di membrana incognita. Le conduttanze dipendono da V perchè il loro modello è stato cercato in funzione della tensione di membrana.
Non riporto le equazioni che descrivono l'andamento delle conduttanze.
La conduttanza g_L è lineare, quindi è un numero. (g_L=0.3 mS/cm²)

L'unica condizione iniziale è:

$\ V(0)=V_{CLAMP}$

Questa equazione, con la sua condizione iniziale, tecnicamente, è un NLODCP (Non-Linear Ordinary Differential Cauchy Problem), che è risolubile senza troppi problemi con un metodo Runge-Kutta multi-step interpolato.
Ammetto però che verso la metà del secolo scorso, dovendo fare gli step a mano, un po' di lavoro, per risolverla, ci volesse...

Ecco la soluzione trovata da Mathematica:
file.php?id=29112&mode=view.gif

Fig.25-Innesco del potenziale di azione in funzione di uno shock esterno. Il tempo è misurato in ms e la tensione in mV.

Durante i primi 4ms il segnale aumenta linearmente: è la capacità di membrana che si sta caricando praticamente in corrente costante (le resistenze delle pipette possono anche essere dell'ordine delle centinaia di chiloohm, se non arrivare anche a quasi un megaohm), dopodichè la rete è lasciata libera di evolvere per suo conto.
Si può osservare che finchè non si arriva dalle parti di -55mV non si ha alcun innesco.
In rosso tratteggiato è riportato il potenziale di riposo.

Ogni modello, si sa, per essere giusto deve essere confrontato con la realtà, attraverso l'analisi dei dati e le previsioni che riesce a fare.
Qualcuno sul forum (che saluto) ripete(va) spesso che il circuito ha sempre ragione...
Per questi motivi Hodgkin e Huxley fecero molti confronti tra il loro modello trovato e la realtà, trovando ampi riscontri.
Immaginate loro due che confrontano i risultati del loro modello sull'oscilloscopio Tektronix 511, il massimo della tecnologia dell'epoca, inventato proprio in quegli anni...

Fig.26-Confronto pittoresco tra realtà e modello del potenziale di azione

Per calcolare la tensione critica, la soglia alla quale viene "triggerato" il potenziale di azione, dobbiamo calcolare il punto al quale la conduttanza del sodio e del potassio si incontrano. (ricordo ancora che il loro modello è in funzione della tensione di membrana e non della tensione ai loro terminali. E' comunque solo una traslazione lineare.)
La tensione di membrana è quella dell'evoluzione libera, cioè quella calcolata risolvendo l'equazione differenziale (Fig.25). Ho trovato una tensione di soglia di -52mV. Non dovrebbe essere un risultato malvagio!

Fig.27-Andamento della conduttanza del sodio e del potassio durante l'innesco di un potenziale di azione. Il tempo è misurato in ms e le conduttanze in mS/cm2

Vediamo adesso di riassumere ed integrare le varie fasi del potenziale d'azione:

Fig.28-Le varie fasi del potenziale d'azione

Se l'impulso è sottosoglia non si ha trasmissione nervosa e lo stimolo iniziale produce un andamento esponenziale che fa ritornare il potenziale di membrana a riposo.
Se l'impulso è sopra soglia, invece, si hanno queste fasi:

si ha la depolarizzazione, durante la quale il potenziale di membrana può diventare anche positivo, fino ad un massimo, oltre il quale non è possibile andare perchè tutti le proteine di membrana che formano dei pori di diffusione facilitata per il sodio sono inibite;
a causa della diminuizione della conduttanza del sodio e della permanenza della conduttanza del potassio ad un valore alto ricomincia la ripolarizzazione;
durante la ripolarizzazione si ha un periodo refrattario assoluto, cioè, applicando un secondo stimolo, durante questa fase "discendente", non è possibile evocare un altro potenziale d'azione. Questo è causato dalla conduttanza del potassio, perchè le proteine di diffusione facilitata del sodio hanno cominciato a tornare allo stato normale, ma la maggior parte di loro è ancora inibita e quindi la conduttanza del sodio non può aumentare nuovamente. E' possibile applicare uno stimolo di qualunque ampiezza, fino a distruggere termicamente l'assone, senza ottenere alcun ulteriore potenziale d'azione, in questa fase;
poco dopo il periodo refrattario assoluto si ha un periodo refrattario relativo, durante il quale molte proteine di canale del sodio sono tornate allo stadio normale, ma non tutte. In questa fase è possibile innescare un ulteriore potenziale d'azione, ma l'ampiezza necessaria all'innesco è superiore a quella che servirebbe partendo dal potenziale di riposo;
successivamente si assiste alla iperpolarizzazione dell'assone: la conduttanza del potassio, più lenta, non è ancora tornata al valore di riposo e quindi la tensione a cavallo della membrana assonale supera in negativo il valore di riposo;
infine anche la conduttanza del potassio ritorna al valore di riposo e con lei la tensione di membrana.

Il modello di Hodgkin e Huxley: dai parametri concentrati a quelli distribuiti

L'equazione differenziale che abbiamo risolto precedentemente descrive bene la formazione del potenziale di azione e le sue caratteristiche, tuttavia non è in grado di spiegare la propagazione del potenziale di azione lungo l'assone.
Il potenziale d'azione descritto così è un potenziale statico, fermo in un punto dell'assone, cosa che è in contrasto con la realtà.
Una volta che si è innescato, il potenziale di azione non sta fermo, ma corre dal soma lungo tutto l'assone, fino ad arrivare al bottone sinaptico.
Come includere questa proprietà nel modello?
Il circuito che abbiamo visto vale per un punto specifico dell'assone: quando vi si innesca il potenziale di azione, attraverso la resistenza dell'assoplasma (interna all'assone) e la resistenza del bagno isotonico (esterna all'assone) la depolarizzazione si trasferisce al punto vicino, e così via per tutti i punti a seguire.
In pratica il circuito complessivo dell'assone è composto da una infinità di circuiti come quelli descritti finora, collegati fra loro attraverso delle resistenze.
Per fare un omaggio agli ingegneri del forum, possiamo quindi pensare un modello di questo tipo:

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E' possibile quindi descrivere il circuito tramite le seguenti due equazioni:

${\displaystyle \begin{cases} {\displaystyle \frac{v(z,t)-v(z+\Delta z,t)}{\Delta z}=(r_{i}+r_{e})\ i(z,t)}\\ \\ {\displaystyle \frac{i(z,t)-i(z+\Delta z,t)}{\Delta z}=C_{m}\frac{\partial v(z+\Delta z,t)}{\partial t}+\left(v(z+\Delta z,t)+V_{Na}\right)\ g_{Na}(v)+}\\ \\ \qquad \qquad+\left(v(z+\Delta z,t)-V_{K}\right)\ g_{K}(v)+\left(v(z+\Delta z,t)-V_{L}\right)\ g_{L} \end{cases}}$

Ho diviso primo e secondo membro di ciascuna delle due equazioni per $Δ z$ .
Si può osservare che le resistenze r_i e r_e, cioè la resistenza specifica della soluzione isotonica esterna (l'acqua di mare, in pratica) e la resistenza specifica del liquido interno all'assone (assoplasma) sono in serie.
Dato che il volume del liquido esterno è preponderante, rispetto a quello interno, la resistenza esterna r_e è ampiamente trascurabile rispetto a quella interna. Per semplificare, comunque restando nella ragionevolezza del modello, possiamo pensare l'assone come puramente cilindrico, per cui la resistenza complessiva di tutto l'assoplasma (R_i) può essere assunta come la sua resistenza specifica divisa per a, il diametro del cilindro (R_i=r_i/a).
Ricordo che la resistenza specifica si misura in $Ω$ cm.
Facendo il limite per z che tende a zero, cioè considerando il circuito puntiforme rispetto alla lunghezza dell'assone, il primo membro di ciascuna delle due equazioni diventa una derivata parziale, della tensione di membrana e della corrente che scorre lungo l'assone, rispettivamente.
Per trovare l'andamento della sola tensione di membrana in funzione di zeta, a cui siamo interessati, è sufficiente derivare la prima equazione rispetto a zeta e sostituire finalmente la seconda equazione nella prima.
Il risultato finale è la versione più completa del modello di Hodgkin e Huxley ed è in grado di descrivere ogni comportamento della trasmissione nervosa.
Lo riporto qui, nella sua versione più completa:

${\displaystyle \begin{cases} {\displaystyle \frac{a}{R_{i}}\frac{\partial^{2}v(z,t)}{\partial z^{2}}=C_{m}\frac{\partial v(z,t)}{\partial t}+\left(v(z,t)+V_{Na}\right)\ g_{Na}(v)+}\\ \\ \qquad\qquad+\left(v(z,t)-V_{K}\right)\ g_{K}(v)+\left(v(z,t)-V_{L}\right)\ g_{L}\\ \\ {\displaystyle g_{K}=\overline{g_{K}}\ n(v,t)^{4}}\\ \\ {\displaystyle \frac{d\ n(v,t)}{dt}=\alpha_{n}\left[1-n(v,t)\right]-\beta_{n}\ n(v,t)}\\ \\ {\displaystyle \alpha_{n}=f_{\alpha_{n}}\ \frac{v+V_{\alpha_{n}}}{\text{e}^{\frac{v+V_{\alpha_{n}}}{V_{\alpha_{n}}}}-1}}\\ \\ {\displaystyle \beta_{n}=f_{\beta_{n}}\ \text{e}^{\frac{v}{V_{\beta_{n}}}}}\\ \\ g_{Na}=\overline{g_{Na}}\ m(v,t)^{3}\ h(v,t)\\ \\ \frac{d\ m(v,t)}{dt}=\alpha_{m}\left[1-m(v,t)\right]-\beta_{m}\ m(v,t)\\ \\ \frac{d\ h(v,t)}{dt}=\alpha_{h}\left[1-h(v,t)\right]-\beta_{h}\ h(v,t)\\ \\ \alpha_{m}=f_{\alpha_{n}}\ \frac{v+V_{\alpha_{m1}}}{\text{e}^{\frac{v+V_{\alpha_{m1}}}{V_{\alpha_{m2}}}}-1}\\ \\ \beta_{m}=f_{\beta_{m}}\ \text{e}^{\frac{v}{V_{\beta_{m}}}}\\ \\ \alpha_{h}=f_{\alpha_{h}}\ \text{e}^{\frac{v}{V_{\alpha_{h}}}}\\ \\ \beta_{h}=f_{\beta_{h}}\ \frac{1}{\text{e}^{\frac{v+V_{\beta_{m1}}}{V_{\beta_{m2}}}}+1} \end{cases}}$

Le costanti valgono:

$\overline{g_K}=24.31 \text{mS}\ \text{cm}^{-2}$

$\ f_{\alpha_n}=0.01\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_n}=10\ \text{mV}$

$\ f_{\beta_n}=0.125\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_n}=10\ \text{mV}$

$\ n_{0}=0.316\ \text{mV}$

$\ V_{K}=12\ \text{mV}$

$\ f_{\alpha_m}=0.1\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_{m1}}=25\ \text{mV}$

$\ V_{\alpha_{m2}}=10\ \text{mV}$

$\ f_{\beta_m}=4\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_m}=18\ \text{mV}$

$\ f_{\alpha_h}=0.07\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\alpha_h}=20\ \text{mV}$

$\ f_{\beta_h}=1\ \text{s}^{-1}$

$\ V_{\beta_{m1}}=30\ \text{mV}$

$\ V_{\beta_{m2}}=10\ \text{mV}$

$\overline{g_{Na}}=70.7 \text{mS}\ \text{cm}^{-2}$

$\ h_0=0.607$

$\ m_0=0$

$\ V_{Na}=115\ \text{mV}$

$\ C_m=1\ \mu \text{F}\ \text{cm}^{-2}$

$\ V_L=-10.61\ \text{mV}$

$\ g_L=0.3\ \text{mS}\ \text{cm}^{-2}$

$\ R_i=35.4\ \Omega\ \text{cm}^{-2}$

$\ a=238\cdot 10^{-4}\ \text{cm}$

Questo modello consiste in una NLPDE (Non Linear Partial Differential Equation) con condizioni al contorno differenziali.
E' possibile risolvere questo problema definendo un suo spazio di Sobolev e cercando una opportuna molecola computazionale per il reticolo di discretizzazione, ma la descrizione della ricerca della soluzione esula dagli scopi di questo articolo, che, credo, finirebbe anche per diventare un po' lungo.
In pratica è una equazione delle onde non lineare, la cui non linearità è debole prima dell'innesco del potenziale di azione e propria dopo.
Ai tempi di Hodgkin e Huxley risolvere un problema del genere, a mano, era una sfida pazzesca.
Seppure con qualche semplificazione che si autoconcessero, fu raccolta con la volontà che possiede un vero ricercatore.
E' bellissimo leggere, nel loro articolo riassuntivo, la frase sincera:

ci credo

La sinapsi e le reti neurali artificiali

Abbiamo finora descritto come si propaga l'impulso nervoso che parte dal soma e percorre l'assone.
Cosa succede quando l'impulso nervoso arriva in zona citodistale (cioè, cosa succede quando l'impulso nervoso arriva in fondo all'assone)?
l'assone termina con una ramificazione a chioma d'albero, come abbiamo visto, e l'impulso nervoso si divide in ognuna di queste ramificazioni, dove si trovano le vescicole sinaptiche.
Quando una di queste vescicole, che si trova vicinissima ad un dentrita o al soma o all'assone del neurone successivo, viene depolarizzata a causa dell'arrivo di un potenziale d'azione, rilascia un mediatore chimico all'esterno, il neurotrasmettitore, che inevitabilmente investe il neurone successivo.
L'effetto di questo mediatore chimico può essere diverso a seconda della sua composizione.
Il neurotrasmettitore può provocare l'aumento del potenziale di membrana del neurone che investe (quindi farlo diventare meno negativo, depolarizzarlo, e portarlo verso l'innesco del potenziale d'azione) oppure la sua diminuizione (quindi farlo diventare più negativo e portarlo verso la ripolarizzazione o la iperpolarizzazione).
Nel primo caso si parla di sinapsi eccitatoria, nel secondo si parla di sinapsi inibitoria.
Non è detto che una sinapsi eccitatoria, da sola, possa far partire il potenziale d'azione, perchè l'effetto depolarizzante potrebbe non essere sufficiente all'innesco del potenziale d'azione. Potrebbe essere necessario avere più assoni collegati sul medesimo neurone a valle, con più sinapsi eccitatorie che lo depolarizzino insieme, per far partire il potenziale d'azione.
Per esempio, normalizziamoci ad uno: supponiamo che per far partire il potenziale di azione sia necessario raggiungere l'unità di sostanza e che, ognuno dei due neuroni precedenti, ne rilasci solo la metà del necessario.
In questo caso si dice che i due neuroni a monte hanno un peso pari a +0.5 (+ perchè la sinapsi è eccitatoria).
Non è difficile capire che abbiamo realizzato una AND.
Una cosa interessante è questa: supponiamo di portare i due pesi da +0.5 a +1. Per raggiungere l'unità è sufficiente che uno solo dei due "spari" (si dice proprio così) il neurotrasmettitore. Con la stessa rete, cambiando il peso, siamo passati dal realizzare una AND a realizzare una OR.
Supponiamo che ad un neurone arrivino tre sinapsi, con peso pari a +0.5, -0.5, +0.5. C'è una sinapsi inibitoria. Ho realizzato la funzione logica $A\overline{B}C$ .
In realtà le reti neurali possono fare molto di più che semplici funzioni logiche, definendo meglio i pesi e gli ingressi. Per ora mi fermo qui, rimandando la spiegazione della progettazione di reti neurali ad un prossimo articolo.
Vediamo un'ultima applicazione di esempio: l'assone è, a tutti gli effetti, una linea di ritardo.
La propagazione non è immediata.
Supponiamo di avere questa rete, così schematizzata:

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In pratica, abbiamo descritto la funzione di un neurone con un circuito: abbiamo i tre assoni che provocano 3 ritardi diversi, che confluiscono su tre sinapsi che sparano su un altro neurone. In pratica il neurone a valle effettua la somma pesata della quantità di neurotrasmettitore che gli arriva e decide, grazie ad un decisore a soglia, se far partire o no l'impulso nervoso.
I tre pesi sono pari ad 1/3 ciascuno. Dato che la soglia è pari ad 1 è necessario che tutti e tre le sinapsi sparino contemporaneamente.
Le tre linee hanno però ritardi diversi, quindi gli impulsi devono essere partiti in istanti diversi. Solo se i tre impulsi partono con il giusto ritardo tra loro si può avere propagazione nervosa.
Questo è un filtro FIR. Se avete visto il secondo filmato, all'inizio si vede un calamaro che acchiappa al volo una piccola preda.
La sua rete neurale, per decidere quando sferrare l'attacco, valuta la velocità della preda proprio grazie ad un filtro FIR costruito così, dalla natura.
Molti altri animali dispongono reti neurali fatte così.
Ma ne parleremo.

Il modello di Hodgkin e Huxley: considerazioni

Dal modello a parametri distribuiti (risolvendolo) si ricava che la velocità di conduzione non è uniforme lungo l'assone, a causa della non linearità del medesimo.
Tuttavia è possibile ricavare una velocità di conduzione media (che per la verità è una approssimazione ottima) imponendo che il modello a parametri distribuiti trovato segua l'equazione delle onde scalare:

$\frac{\partial^{2}v}{\partial z^{2}}=\frac{1}{c^{2}}\frac{\partial^{2}v}{\partial t^{2}}$

Sostituendo la derivata parziale a primo membro dell'equazione di Hodgkin e Huxley con il secondo membro dell'equazione delle onde scalare si ottiene:

$\frac{a}{R_{i}c^{2}}\frac{\partial^{2}v(z,t)}{\partial t^{2}}=C_{m}\frac{\partial v(z,t)}{\partial t}+\left(v(z,t)+V_{Na}\right)\ g_{Na}(v)+$

$\qquad\qquad+\left(v(z,t)-V_{K}\right)\ g_{K}(v)+\left(v(z,t)-V_{L}\right)\ g_{L}$

che, sebbene abbia lasciato ancora il simbolo di derivata parziale per evidenziare la presenza della variabile z, è una equazione alle derivate ordinarie, perchè l'unica derivata presente è calcolata rispetto al tempo.
L'equazione è ancora non lineare, ma si ha un legame di proporzionalità lineare tra spazio e tempo (dato dall'equazione delle onde) che rende possibile il calcolo di una velocità di conduzione uniforme e non solo puntuale.
Si ha che:

$c=\sqrt{\frac{K\cdot a}{R_i\cdot C_m}}$

dove K è una costante caratteristica dell'assone, che viene determinata sperimentalmente.
La cosa importante da notare è che la velocità di conduzione (media) dipende direttamente dal diametro dell'assone.
Più il diametro dell'assone è grande, maggiore è la velocità di conduzione nervosa.
Questo spiega perchè il calamaro possiede assoni così grandi: dovendo muovere i muscoli del mantello molto rapidamente per eiettare acqua con una certa forza (per esempio per scappare), necessita di velocità di conduzione elevate (circa 20 m/s).
Chiaramente questa soluzione non è applicabile quando il sistema nervoso dell'animale diventa molto complesso, per esempio nei mammiferi.
Come si fa, quindi, a garantire ritardi accettabili nella trasmissione nervosa su distanze grandi?
Nell'uomo esistono assoni non mielinizzati, di cui ho parlato finora, e assoni mielinizzati, che avevo semplicemente accennato.

Fig.30-assone amielinico e assone mielinizzato

In Fig.30a osserviamo un assone amielinico, a propagazione puntuale, cioè a propagazione che avviene con continuità. Il campo elettrico "scivola" sulla membrana assonale da destra verso sinistra e si propaga, come abbiamo visto, grazie alla resistenza dell'assoplasma. La velocità di propagazione è quella che abbiamo visto.
In Fig.30b osserviamo invece un assone mielinizzato. La mielina è un pessimo conduttore elettrico. La propagazione avviene tramite la membrana assonale solo nel nodo di Ranvier (quel breve tratto tra una zona mielinizzata e l'altra), per il restante tratto deve avvenire tramite la resistenza esterna, quella del bagno isotonico, che abbiamo visto essere molto più bassa di quella dell'assoplasma. Attraversando anche meno assoplasma, ed essendo lo strato di mielina spesso, diminuisce anche la capacità C_m. Per questi motivi questo tipo di propagazione è definita saltatoria. Il modello di Hodgkin e Huxley permette di spiegare anche questo tipo di propagazione.
Se osserviamo nuovamente la formula trovata per la velocità di conduzione vediamo che, a parità di diametro dell'assone, sostituendo R_i con una resistenza mediata tra resistenza interna ed esterna e C_m con una capacità mediata tra capacità della membrana cellulare e capacità della cellula di Schwann si ha un aumento (notevole) della velocità di conduzione.
Nell'uomo la velocità di conduzione di assoni amielinici è di circa 5 m/s (è più bassa di quella del calamaro perchè a è molto più piccolo) a circa 120 m/s per fibre mieliniche somatiche (6 volte quella del calamaro, con a molto più piccolo).
Inoltre la presenza di fibre con diverse velocità di conduzione permette alle reti neurali naturali di fare filtri (di solito, come dicevo prima, sono dei filtri FIR), che altrimenti sarebbero possibili unicamente con l'impiego di un numero molto grande di neuroni.
Eliminando le cellule di Schwann il sistema nervoso umano non è più in grado di funzionare correttamente (come purtroppo accade in una grave malattia, la sclerosi multipla, che vede deperire le cellule di Schwann a causa del sistema immunitario).

Anche se ogni modello ha, per forza di cose, dei limiti, questo modello è davvero molto raffinato.
Ad oggi, a più di 60 anni dalla sua formulazione, è il modello più completo disponibile per spiegare la trasmissione nervosa.
Negli anni sono state aggiunte molte cose al suo contorno, quali, per esempio, una spiegazione più corretta del funzionamento delle proteine di diffusione facilitata del sodio e del potassio e la scoperta della Na+K+ATPasi, di cui ho parlato.
Tuttavia il modello di base è sempre lo stesso.
Un esempio della raffinatezza di questo modello è il seguente.
E' stato osservato che, talvolta e non sempre, il potenziale di azione, durante la ripolarizzazione, prima di tornare al valore di riposo, oscilla.
La cosa difficile da modellare (e da capire) prima del modello HH (i medici e i biologi chiamano così il modello di Hodgkin e Huxley) era la ragione per la quale non avvenga sempre.

Fig.31-Oscillazioni di ritorno al potenziale di riposo

Poniamoci in un punto fissato dell'assone (quindi il modello diventa a parametri concentrati) e supponiamo che arrivi della corrente dalla cella vicina attraverso la R_i e la R_e e non si sia ancora propagato alla cella successiva (analisi puntuale):

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La corrente I vale:

$i=C_m\frac{dv}{dt}+(v+V_{Na})\overline{g_{Na}}m^3h+(v-V_{K})\overline{g_{K}}n^4+(v-V_{L})g_{L}$

con le solite condizioni al contorno:

$\frac{dn}{dt}=\alpha_n\left[1-n \right]-\beta_n\ n$

$\frac{dm}{dt}=\alpha_m\left[1-m \right]-\beta_m\ m$

$\frac{dh}{dt}=\alpha_h\left[1-h \right]-\beta_h\ h$

facendo una analisi alle variazioni di queste equazioni e trascurando i termini di ordine superiore al primo, cioè, in pratica applicando l'operatore

$\delta y=\left.\overset{n}{\underset{i=1}{\sum}}\frac{\partial f}{\partial x_{i}}\right|_{\{\overline{x}\}}\delta x_{i}$

alle equazioni si ottiene:

$\begin{array}{c} \delta I=C_{m}{\textstyle {\displaystyle \frac{d\delta v}{dt}}}+\left(\overline{g_{K}}n_{0}^{4}+\overline{g_{Na}}m_{0}^{3}h_{0}+g_{L}\right)\delta V-4\overline{g_{K}}n_{0}^{3}V_{K}\delta n+\\ \\ -3\overline{g_{Na}}m_{0}^{2}h_{0}V_{Na}\delta m-\overline{g_{Na}}m_{0}^{3}V_{Na}\delta h \end{array}$

e per le condizioni al contorno si ottiene:

${\displaystyle \left(\frac{d}{dt}+\alpha_{n}+\beta_{n}\right)\delta n}={\displaystyle \left[\frac{\partial\alpha_{n}}{\partial V}-n_{0}\frac{\partial\left(\alpha_{n}+\beta_{n}\right)}{\partial V}\right]}\delta V$

dove le altre due equazioni, per m e per h, sono analoghe a quella appena ricavata.
Sostituendo $\ \delta n$ , $\ \delta m$ e $\ \delta h$ nella prima equazione, dividendo ambo i membri per $\ \delta V$ e considerando che m₀=0 si ottiene:

$\frac{\delta I}{\delta V}=\left(\frac{d}{dt}\right)C_{m}+\overline{g_{K}}n_{0}^{4}+\overline{g_{L}}-4\overline{g_{K}}n_{0}^{3}V_{K}\frac{{\textstyle \left(1-h_{0}\right)\frac{\partial\alpha_{n}}{\partial V}-h_{0}\frac{\partial\beta_{n}}{\partial V}}}{\left(\frac{d}{dt}+\alpha_{n}+\beta_{n}\right)}$

a questo punto, essendo questo un modello alle variazioni, si può assumere la linearità e quindi Laplace trasformare:

$\delta Y_{eq}=sC_{m}+\overline{g_{K}}n_{0}^{4}+\overline{g_{L}}-4\overline{g_{K}}n_{0}^{3}V_{K}\frac{{\textstyle \left(1-h_{0}\right)\frac{\partial\alpha_{n}}{\partial V}-h_{0}\frac{\partial\beta_{n}}{\partial V}}}{s+\alpha_{n}+\beta_{n}}$

In pratica si ottiene una ammettenza equivalente formata dal parallelo di tre ammettenze:

sC_m, la capacità di membrana (costante);
$\overline{g_{K}}n_{0}^{4}+\overline{g_{L}}$ ,una conduttanza equivalente (costante);
$4\overline{g_{K}}n_{0}^{3}V_{K}\frac{{\textstyle h_{0}\frac{\partial\beta_{n}}{\partial V}-\left(1-h_{0}\right)\frac{\partial\alpha_{n}}{\partial V}}}{s+\alpha_{n}+\beta_{n}}$ , qui si ha il pezzo forte, una serie di una induttanza e di una resistenza che dipendono dalla tensione a cui lo studio alle variazioni si riferisce.

C'è di più: il numeratore dell'addendo che definisce il valore dell'induttanza contiene una sottrazione: in qualche caso va a zero o perlomeno diventa molto piccolo. Quando succede l'ammettenza induttiva diventa trascurabile e si può dire che il ramo contenente l'induttore si apre. Il circuito, essendo diventato quindi del primo ordine, non permette alcuna oscillazione.
L'effetto è causato in modo congiunto dalla attivazione delle proteine di membrana del potassio (n₀) e dalla inibizione delle proteine di membrana del sodio (h₀).
In questo modo, studiando il modello, è possibile dare istruzioni al biologo o al medico per indirizzarli nella loro ricerca eziologica, fatta in laboratorio invece che con carta e penna.

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Spero di aver chiarito quale sia il livello di dettaglio con il quale questo modello descriva la realtà.

Conclusioni

Ho cercato di presentare qui, in modo forse diverso dal solito, il modello di Hodgkin e Huxley per la trasmissione nervosa, riportando anche ipotesi di prima approssimazione, da correggere durante l'esposizione. Credo che questo metodo possa "umanizzare" di più la teoria e, spero, renderla più comprensibile e più vicina. Ho spiegato, per ragioni di brevità, unicamente le cose più importanti e più direttamente coinvolte nello sviluppo delle reti neurali artificiali. E' chiaro, quindi, che quanto ho esposto non sia per nulla completo.
I due amici di sempre, coloro che oggi ci hanno accompagnato nel nostro viaggio, hanno cambiato per sempre il mondo. Prima di loro non si aveva la minima idea di come funzionasse il sistema nervoso animale. La medicina non era andata oltre una pallida interpretazione descrittiva del sistema nervoso. Grazie a loro, il mondo ha avuto un modello sul quale lavorare e dal quale estrarre tante informazioni utili per il miglioramento della vita umana.
Grazie alla comprensione del comportamento del sodio e del potassio sono stati messi a punto moltissimi antidolorifici, è migliorata l'anestesia, si è andati avanti nella comprensione elettrica del cuore e dei muscoli scheletrici.
Grazie alla comprensione del comportamento elettrico delle sinapsi è stato chiarito il meccanismo di funzionamento di molti veleni, primi fra tutti i gas nervini, che agiscono come potenti inibitori enzimatici e si è giunti a comprendere il meccanismo di funzionamento delle tossine, per esempio quella botulinica, quale inibitrice dell'acetilcolina. Grazie a loro si sono potuti mettere a punto molti antidoti.
Il loro studio ha salvato la vita e alleviato la sofferenza a milioni di persone.
Prima di loro ci si chiedeva quale fosse l'anatomia dei neuroni, dopo di loro ci si chiedeva come costruire delle reti neurali artificiali.

Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley conquistano lo scranno di Stoccolma nel 1963, dove si recano per ricevere il premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia "for their discoveries concerning the ionic mechanisms involved in excitation and inhibition in the peripheral and central portions of the nerve cell membrane".

Ma c'è qualcosa, ancora più importante di tutto questo.
Fra tutte le attività che riguardano l'uomo, tra tutte le scoperte sul mondo che lo circonda, sessanta anni fa ha avuto inizio l'era delle neuroscienze moderne: da allora, in questo campo, si effettuano ogni giorno nuove conquiste e si realizzano continuamente piccoli progressi. Stiamo assistendo alla sfida più bella che il cervello umano abbia mai affrontato: capire se stesso con gli strumenti della propria ragione.
Grazie per aver viaggiato con me fino qui.

Bibliografia

Tutte le immagini riguardanti gli articoli scientifici di Hodgkin e Huxley sono tratte da:
J. Physiol.(1952) 117, 500-544 A.L.Hodgkin and A.F.Huxley A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve From the Physiological Laboratory, University of Cambridge.

E' possibile scaricare gratuitamente l'articolo originale dal sito ncbi.

Riporto un libro di bioingegneria, per chi volesse approfondire la strumentazione utilizzata e le tecniche di laboratorio:
John G. Webster Medical Instrumentation Application and Design, 4th edition John Wiley and sons, ASIN: B00E28MA72 da questo libro è tratta l'immagine di Fig.30

Infine, un testo di fisiologia, molto semplice e preliminare, ma, ovviamente, molto più approfondito di quanto ho riportato qui:
Mordecai P. Blaustein MD, Joseph P. Y. Kao PhD and Donald R. Matteson PhD Cellular Physiology and Neurophysiology ELSEVIER ISBN-13:978-0323057097

Potete scaricare una versione di questo articolo in formato pdf, con le animazioni e i filmati funzionanti, cliccando qui.

Chissà se c'erano i calamari fritti al pranzo del loro Nobel...

Ringraziamenti

Ringrazio mia moglie, per avermi pazientemente sopportato durante la stesura di questo articolo e per avermi indicato alcuni errori. Ringrazio anche il mio amico medico Francesco e l'utente gianpox che mi hanno segnalato errori e miglioramenti nella parte di morfologia neurale e terminologia medica.

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Sulla trasmissione elettrica nervosa

Indice

Sommario

Uno sguardo al neurone, da lontano

Meccanismi di scambio extracellulare

Diffusione semplice

Osmosi

Diffusione facilitata

Trasporto attivo o pompaggio

John Zachary Young e 'o calamaro

Il modello di Hodgkin e Huxley: g_Na e g_K

Gli inizi

Il voltage clamping

Na+/K+ATPasi

Un modello non lineare di $g K$

Un modello non lineare di $g N a$

Il modello di Hodgkin e Huxley: La nascita e le varie fasi del potenziale di azione

Il modello di Hodgkin e Huxley: dai parametri concentrati a quelli distribuiti

La sinapsi e le reti neurali artificiali

Il modello di Hodgkin e Huxley: considerazioni

Conclusioni

Bibliografia

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